tamoxifen -jak działa i do czego się go stosuje

tamoxifen -jak działa i do czego się go stosuje

Tamoxifen jest specyficznym, organicznym związkiem, należącym do grupy tak zwanych SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators). Stosuje się go współcześnie głównie jako remedium podczas wielolekowej terapii nowotworów oraz innych schorzeń. Pod koniec lat pięćdziesiątych ogromne firmy farmaceutyczne aktywnie badały nowo odkrytą klasę związków antyestrogenowych w nadziei na opracowanie awaryjnej pigułki antykoncepcyjnej. Arthur L. Walpole był wówczas endokrynologiem, który kierował zespołem eksperymentalnym w laboratoriach badawczych Alderley Park firmy ICI Pharmaceuticals. To właśnie tam w 1962 roku chemik Dora Richardson po raz pierwszy zsyntetyzowała lek znany wtedy jako ICI-46,474, chcąc stworzyć pochodne trifenyloetylenu dla wiodącego projektu. Po latach doskonalenia nadano mu współczesną nazwę, czyli tamoxifen.

Jaki jest mechanizm i sposób działania tamoxifenu?

Związek chemiczny pracuje w naszym organizmie na zasadzie kompetycyjnego wiązania się z receptorami estrogenowymi, które występują na wewnętrznej stronie błon komórek nowotworowych lub w ich cytozolu. Wynikiem takiego działania jest powstrzymanie powstawania i celowanego wyrzutu czynników wzrostu, jak również pobudzanie kreacji nowych receptorów progesteronowych. Wspomniany mechanizm skutkuje zahamaowaniem podziału tworów patologicznych z dużą liczbą białek umożliwiających wiązanie leku. Pod leczniczym wpływem tamoxifenu następuje także wzrost ilości swoistego białka spowinowaconego z hormonami płciowymi, co z kolei doprowadza do znamiennej redukcji stężenia wolnego estradiolu w krwiobiegu. Ma to niebagatelne znaczenie we wsparciu mechanizmów obronnych organizmu kobiety, podobnie jak produkowany czynnik transformujący TGF – β.

Metabolizm w ustroju człowieka

Tamoxifen bardzo dobrze wchłania się z regionu przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie terapeutyczne leku we krwi następuje między czwartą a siódmą godziną po podaniu drogą doustną (oralną). W blisko całości wiąże się z białkami stwierdzanymi w płynie osocza. Czas połowicznego rozpadu wynosi dwa tygodnie. Związek chemiczny metabolizuje się prawie wyłącznie na terenie miąższu wątroby, a jego główny produkt eliminacji, a mianowicie N – demetylotamoksyfen wykazuje aktywność bardzo zbliżoną do wyjściowej struktury tamoxifenu. Ciało człowieka pozbywa się resztek reakcji w 65% wraz z kałem.

Wskazania, kiedy stosuje się tamoxifen oraz obecność przeciwwskazań?

Na przestrzeni dziesięcioleci wskazania do stosowania tamoxifenu ulegały licznym, nieraz kontrowersyjnym zmianom, czy modyfikacjom. Obecnie, według najnowszej literatury medycznej podręcznikowej jak i internetowej, ten lek wykorzystywany jest przez lekarzy specjalistów podczas:

  • Kuracji raka piersi u pacjentek zdiagnozowanych przed menopauzą i po niej, ponadto tamoxifen jest lekiem z wyboru u cierpiących poddanych wcześniej radykalnej operacji mastektomii z usunięciem zmienionych przerzutowo pakietów węzłów chłonnych (pachowe, czy tworzące tak zwany ogon Spence’a) po ukończeniu sześćdziesiątego roku życia.

  • Zamiennego leczenia  kobiet przed menopauzą, jako bezzabiegowa alternatywa dla okaleczającej ooforektomii (owariektomii) lub irradiacji jajników.

  • Profilaktyki w celu ograniczenia ryzyka raka piersi u pacjentek z nowotworem w fazie im situ po zabiegu chirurgicznym oraz następczej radioterapii.

  • Formy niedopuszczania do rozwoju efektów patologicznej mutacji w obrębie grup dużego ryzyka  – gen supresorowy BRCA 1 lub BRCA 2, biorący udział w naprawie kwasy deoksyrybonukleinowego – DNA (wskazania niezarajestrowane obecnie na terenie Rzeczpospolitej Polskiej).

  • Stosowania według niektórych autorów, a także autorytetów w temacie w indukcji owulacji, leczeniu mastalgii (dolegliwości bólowe gruczołu sutkowego), mastopatii (nieprawidłowości w obrębie piersi – zmiany włókniste i torbielowate).

Lekarz po uprzednim skrupulatnym badaniu podmiotowym (pogłębiony wywiad medyczny) i przedmiotowym (obserwowanie, opukiwanie, osłuchiwanie, dokładna palpacja) powinien upewnić się o braku obecności przeciwwskazań do podawania preparatów zawierających tamoxifen. Podstawową kwestią jest nadwrażliwość lub reakcja uczuleniowa na podstawowy składnik leku, ale także niektóre stany wymagające stałej kuracji, jak choroba zakrzepowo – zatorowa, czy dolegliwości związane z leukopenią, bądź poważną małopłytkowością.

Występujące interakcje tamoxifenu z innymi lekami oraz działania niepożądane

Jak każdy preparat medyczny tamoxifen może reagować z innymi składnikami, które długoterminowo lub okazjonalnie zażywa pacjent. Sytuację te są w stanie być odpowiednio wcześnie przewidziane, co ułatwia diagnozę i modyfikacje sposobu leczenia chorego. Związek zwiększa istotnie działanie niektórych, doustnych leków przeciwzakrzepowych przede wszystkim z grupy kumaryny. Przy jednoczesnej podaży innych substancji o działaniu hormonalnym naukowcy zaobserwowali znamienne osłabienie funkcji, jaką spełniać powinien tamoxifen. Stosowanie go z lekami przeciwnowotworowym o cytotoksycznymi naturze sprawia częstsze epizody z grupy powikłań zakrzepowo – zatorowych. Gdy chory suplementuje ponadto mitomycynę C podczas kuracji modulatorem estrogenu, to automatycznie należy do grona osób z możliwością wystąpienia zmian hematologicznych lub nefrologicznych, wymagających wnikliwej obserwacji (małopłytkowości, niedokrwistości oraz niewydolności nerek). W skojarzeniu z bromokryptyną następuje nagły, lecz dający się przewidzieć wzrost stężenia tamoxifenu oraz jego czynnych metabolitów.

Pomimo iż lek ten jest szeroko znany ze swojej bardzo dobrej tolerancji przez ludzki organizm, mogą być zaobserwowane następujące działania niepożądane:

  • tak zwane objawy naczynioruchowe, związane z wyindukowanym niedoborem estrogenów, czyli możliwe zaczerwienienie w okolicy twarzy lub szyi, nieprzyjemne uderzenia gorąca;

  • syndromy z dermatologicznego kręgu, jak na przykład najczęściej nieswędząca osutka, bądź utrata owłosienia skóry głowy;

  • ze strony układu pokarmowego w odpowiedzi na specyficzną formę podania, a więc nudności oraz wymioty;

  • bóle głowy;

  • problemy natury ginekologicznej, takie jak nieprawidłowości w sferze miesiączkowania (nieregularne miesiączki lub całkowity ich brak) krwawienia z dróg rodnych po za fizjologicznym okresem, śluzowe upławy, świąd sromu, nasilenie dolegliwości bólowych w rejonie zmian nowotworowych; 

  • szeroko pojętej osteopatie;

  • wspomniane wcześniej objawy hematologiczne, przebiegające w obrazie małopłytkowości, leukopenii, powikłania zakrzepowo – zatorowych;

  • zaburzenia wodno – elektrolitowe, jak hiperkalcemia oraz następcze obrzęki przede wszystkim kończyn dolnych w okolicy kostek i podudzi;

  • zwiększenie aktywności, a przez to stężenia w krwiobiegu enzymów wątrobowych (aminotransferaza alaninowa – ALAT, aminotransferaza asparaginianowa – ASPAT);

  • zmiany okulistyczne w rogówce, potencjalny rozwój zaćmy, czy też retinopatii;

  • pojawienie się wielorakich zmian rozrostowych o zróżnicowanym charakterze i złośliwości, na przykład włókniaki macicy, nowotwory inwazyjne jej trzonu. 

Tamoxifen jest właściwie niemożliwy do przedawkowania przez człowieka, z tego powodu nie istnieje specyficzne antidotum, czy odtrutka. W razie komplikacji stosuje się leczenie objawowe.

Szczególne środki ostrożności podczas kuracji tamoxifenem

Substancja czynna w preparatach przygotowanych do sprzedaży jest silnie wrażliwa na światło słoneczne i w konsekwencji promieniowanie ultrafioletowe. Aby nie obniżyć skuteczności terapii lub uniknąć zniszczenia leku, należy przechowywać go w opakowaniach chroniących przed wspomnianymi, niekorzystnymi warunkami. Kobiety w ciąży powinny zachować szczególną ostrożność przy obcowaniu z tym związkiem chemicznym. Według amerykańskiej, wiodącej organizacji FDA (Food and Drug Administration) tamoxifen należy do kategorii D. Oznacza to, że istnieją niepodwarzalne dowody wspomniane w źródłach EBM (evidence – based medicine) na niekorzystne działanie leku na płód ludzki, lecz w szczególnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania mogą przewyższyć stwarzane ryzyko. Takie zdarzenia są jednakże bardzo rzadkie, a także ograniczają się do stanów bezpośredniego zagrożenia życia matki na skutek braku korzystnego działania bezpieczniejszych medykamentów. Dodatkowo kobieta powinna zaprzestać karmienia piersią i przejść na używanie zamienników w postaci mleka przemysłowego lub istniejącego w tak zwanych bankach. Na skutek mechanizmu działania tamoxifenu obserwuje się indukcję owulacji. Lekarz, specjalista ginekologii lub onkologii mają obowiązek ostrzec pacjentkę przed zagrożeniami płynącymi z możliwego zajścia w ciążę oraz to kategorycznie odradzić. Zaleca się także stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych (wskaźnik Pearla określa jakość metody, gdzie obecnie najbardziej ceni się synergię działania kilku przykładów). W razie zaistnienia ognisk przerzutów do tkanki kostnej należy dokładnie monitorować stężenie jonów wapnia w surowicy, a w przypadku współistnienia problemów w badanym okresowo lipidogramie (LDL, HDL, VLDL, trójglicerydy), ilości wspomnianych parametrów gospodarki tłuszczowej.

Pozamedyczne przykłady użycia tamoxifenu

W czerwcu 2012 roku zawodnik drużyny Marlon Byrd stanął w obliczu zawieszenia na pięćdziesiąt meczów po pozytywnym wyniku testu na obecność tamoxifenu, czyli substancji zakazanej w obrębie Major League Baseball oraz wielu innych dyscyplinach sportowych. Odpowiedź na pytanie, dlaczego perspektywiczny członek zespołu zażywał lek na raka piersi, leży we wspomnianej wcześniej mechaniki działania substancji. Szeroko poznanym w społeczeństwie faktem jest używanie przez amatorów lub niektórych profesjonalistów związków chemicznych poprawiających wydolność, czy siłę mięśni. Jednym z najstarszych remediów treningowych był testosteron i ogromna grupa sterydów anabolicznych. Ich aplikacja powoduje późniejszą, naturalną konwersję w ludzkim organizmie na drodze aromatyzacji. Ten skomplikowany biochemiczny proces metabolizmu wiąże się z przykrymi dla płci męskiej objawami niepożądanymi. Należy do nich między innymi ginekomastia (patologiczny rozrost tkanki gruczołu piersiowego u mężczyzn), a także feminizujące cechy budowy ciała (dyslokacja pokładów tłuszczowych w okolicy ud, bioder, czy rzadziej podbrzusza). Przyczyną tego stanu jest wzrost stężenia układowego estrogenu, czyli wyniku reakcji aromatyzacji. Sportowcy aby zniwelować niechciane efekty postanowili znaleźć lek przeciwdziałający rezultatom używanego dopingu. Tamoxifen okazał się idealnym związkiem chemicznym, gdyż jednocześnie prawie w ogóle nie osłabiał skuteczności dawek sterydów wspomagających trening. Z innych dogodności zawodnicy zauważyli poprawę wyglądu muskulatury, dzięki wyostrzeniu granic mięśni lub napiętych ścięgien. Lek zyskał ogromną popularność wśród ambitnych uczestników zawodów kulturystycznych. Właśnie tam liczyły się bardzo mocno względy estetyczne, co stanowiło podstawę do kupowania takich suplementów, jak również innych medykamentów niegdyś przeznaczonych jedynie do leczenia ciężkich chorób.